岁月不再催人“小”,如何砌好骨骼这堵“墙”?

05-21 13:46 来源来源:  点击:标签:网上采购 全国医药网 网上采购

岁月不再催人“小”,如何砌好骨骼这堵“墙”?

——“爷爷您多高呀?”

  ——“现在只有一米六啦,想当年,年轻的时候我也有一米七的,不过现在老啦,背也驼了,人也矮了。”

  相信很多人都和自己的长辈有过这样的对话,可是为什么人老了就会像“缩水”一样变矮变小呢?答案是——骨质疏松。


图1 骨质疏松患者症状(图片来源自网络)

  如何砌好骨骼这堵“墙”?

  骨质疏松是指在骨骼中出现了许许多多的空洞,骨头的密度和质量也随之减少,骨骼变得多孔易碎。骨质疏松多发于绝经后的女性和老年男性,全球范围内有超过2亿骨质疏松患者。

  50岁以上的人中1/3的女性和1/5的男性都受到骨质疏松的困扰。骨质疏松患者由于骨空洞的出现,骨头密度越来越小,骨头支撑力变差,从而使患者出现身高变矮,驼背等症状,且容易发生骨折。


图2 正常人骨骼(左)和骨质疏松患者骨骼(右)对照(图片来源自网络)

  骨骼的发育和形成由破骨细胞与成骨细胞协同完成,两者在功能上相对应。破骨细胞主要通过骨吸收移除衰老坏死的旧骨细胞;成骨细胞则负责在旧骨细胞被移除后分泌骨基质,骨基质矿化形成新骨。破骨与成骨过程的平衡是维持正常骨量的关键。

  我们可以将骨骼比喻成一面由无数个砖头砌成的墙,构成骨骼的细胞比喻成砌墙的砖头。当砖头老化时,破骨细胞就会将这些砖头移除,成骨细胞再将新的砖头放到被移除的位置进行修补。骨质疏松患者的成骨细胞与破骨细胞功能失衡,骨吸收增加,骨形成减少。相当于破骨细胞移除砖头的速度超过成骨细胞修补速率,长此以往,墙面就会出现很多空洞,最后无法支持身体这个大房子,从而表现出一系列的病症。


图3 骨质疏松发病的基本机制(图片来源自网络)

  PTH1R:骨质疏松症的治疗靶点

  甲状旁腺激素(PTH)是一种典型的内分泌激素,80多年前被确定为调节血钙水平的关键因子,对维持机体离子稳态和骨骼健全至关重要。PTH与在骨细胞和肾脏细胞中高表达的一型甲状旁腺激素受体(PTH1R)特异性结合后激活下游信号通路,进而调节体内的钙磷代谢。

  因此,PTH1R是公认的骨质疏松症治疗靶点,目前已有相关药物(PTH类似物如特立帕肽)应用于临床,但该药物是多肽,和胰岛素一样只能注射,且治疗费用高。

  虽然全球的科学家在开发治疗骨质疏松的口服药上做了很多的努力,但目前仍没有有效的口服药物,其部分原因是缺乏详细的PTH与PTH1R相互作用的结构信息。

  日前,中科院上海药物研究所徐华强团队和王明伟团队、浙江大学基础医学院张岩团队以及美国匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga团队等应用冷冻电镜技术,精准(分辨率=3.0?)解析了PTH1R与Gs蛋白复合物的三维结构。

  该结构显示,长效激活甲状旁腺激素LA-PTH与PTH1R和Gs蛋白形成的复合物由三层组成,第一层是受体的胞外区,第二层是由碟形胶束包裹的受体的跨膜区,最底层为Gs蛋白三聚体。

  其中,LA-PTH以连续的单螺旋形式锚定在受体的胞外区和跨膜区。LA-PTH与跨膜区的相互作用占了包埋区域相互作用的60%以上。这表明该区域的相互作用为复合物形成提供主要结合力。

  此外,在复合物中,胞外区有三种不同的构象,而跨膜区始终维持相同的构象。前两种构象相似,胞外区与LA-PTH之间以15度角互相围绕,第三种构象中,LA-PTH呈弯曲状,使其与胞外区的相互作用减弱,这暗示LA-PTH与跨膜核心区的相互作用提供了受体激活的主要能量,而胞外区对启动多肽与受体结合是必须的。


图4 LA-PTH-PTH1R-Gs蛋白三聚体复合物的冷冻电镜结构。

  该结构的解析,为更加深入的了解PTH激活受体和下游Gs蛋白的作用机制提供了重要参考。将该结构与小分子化合物的结构进行分子对接,可虚拟筛选PTH1R的小分子配体。

  也就是说,受体结构作为一把锁,小分子化合物当作一把钥匙,如果两者结构正好匹配,化合物正好能打开PTH1R这个锁,那该化合物就是我们的候选化合物。通过虚拟筛选得到的候选化合物进一步通过生化水平和/或细胞水平的高通量筛选,功能验证和结构改造等,开发出具有治疗前景的药物。

  该工作于2019年4月发表在期刊《科学》上,DOI:10.1126/science.aav7942。文章链接https://science.sciencemag.org/content/364/6436/148.long。


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